赤壁之战前夕，东吴的谋臣将士十分惊恐。孙权召集他们商讨对策，以张昭为首的大部分人都认为应该“迎曹”，只有鲁肃等少数人力主“抗曹”，然而不足以扭转局势。鲁肃建议孙权把周瑜从外地召回。
周瑜一归来，便力挽狂澜。周瑜回到孙权身边，向孙权分析曹操与孙权两军的胜败关键，先是指出：曹军远途跋涉，疲惫不堪；天气寒冷，马没有草吃；北方人惯习陆战不擅水战，水土不服；马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患。继而进一步分析了曹军的实际力量，指出来自中原的曹军不过十五六万，而且所得刘表新降的七八万人，人心并不向曹。
周瑜自荐以三万精兵抵抗曹军，孙权这才下定决心，拔剑砍掉奏案一角，说：“再有敢说投降的人，就像这个奏案一样！”
赤壁之战的过程和结果大家耳熟能详，中国统一进程暂告中断，三足鼎立局面已露端倪，周瑜则声威大震，名扬天下。
赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，但孙权不同意。周瑜一计不成又生一计，建议孙权征伐益州，剿灭张鲁，结援马超，据襄阳抗曹操，徐图北方。孙权深以为然，托付重任于周瑜，但在周瑜赶回驻地江陵，准备出征的路上得了重病，最终卒于巴丘，时年三十六岁。